El departamento está unido a los vecinos por medio de rutas nacionales, entre las cuales como principales están la 1, la 6-W, la 12-S, así como por la carretera Internacional del Pacífico CA-2 que llega a la frontera con México. En 1971 se inauguró el tramo asfaltado de la ruta nacional 1 que une a las cabeceras departamentales de San Marcos y Quetzaltenango, pasando por importantes cabeceras municipales. La vía férrea enlaza con el sistema en México y del lado guatemalteco parte de la cabecera municipal de Ayutla, Ciudad Tecún Umán, para unir el resto del país en los tramos que tiene:

La cordillera de Los Andes penetra a Guatemala por Niquihuil, recorriendo la parte norte del departamento, en que se conoce como sierra Madre. En consecuencia, los terrenos en esa región son quebrados, afectando las distintas configuraciones que origina dicha cordillera, cuya temperatura es fría. Dentro de la misma están los volcanes Tajumulco, San Antonio y Tacaná. Por el contrario, las tierras situadas al sur de la cordillera son casi planas y el clima resulta templado, con excepción de las tierras que abarcan la costa, zona riquísima, que se ha destinado de manera preferente al cultivo del café.